{药品信息}“一致性二复核三参比四溶出”仿制药质量如何通关

2016年4月8日——仿制药质量和疗效一致性评价相关政策已全面出台，时间表已明确设定。4月1日，国务院办公厅《关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见》发布，列出了2018年底前必须评价的仿制药目录，包括292种仿制药名称，细化为剂型和规格。

“评估仿制药的质量和疗效的一致性需要大量的资本投资，它还面临着技术层面的重大考验。固体制剂国内生产水平与欧美差距约30年。未来3-5年仿制药质量的快速提升，确实给行业带来了足够的压力。“在近日举行的2016广州市药品质量控制论坛上，中国药品监管研究协会药品技术监督研究委员会权威专家直言，医药企业需要在有限的时间内，尽快通过流程优化和流程控制来提高药品质量。

原始研究信息可能难以获得

曹嘉祥，上海瑞智化学制剂部部长，原teva北美制剂R&D中心副主任，在国外从事制剂专业研究二十多年。他告诉《医学经济学》记者，国内企业可能很难完成仿制药质量和疗效一致性的评价。“例如，一个研发单位，通过任何正常手段，也很难获得原研究药物的处方工艺、质量标准、出厂检验报告和辅料信息，除非是原研究授权或其他非常规手段。”

但在具体研究中，要求“三批参比制剂用于稳定性和测试四条溶出曲线”也大大增加了仿制成本，相关企业或研究单位可能无法在一年甚至更长时间内获得三批参比制剂，研究评估工作将无限延长。而且三批参比的稳定性和四条溶出曲线的差异不能直接影响仿制的质量。

“实际情况会是，企业获得的原研究药物已经上市一段时间，三批参比制剂中采购方的生产时间不可控，会直接影响其稳定性结果。”为此，曹稼祥提出“参比溶出度控制极其重要和必要，但可能是一批(参比制剂)。”

一位药物检测专家在采访中特别强调了溶出度试验和四曲线对比的必要性:“溶出度试验不能代替生物等效性试验，溶出度试验可以大大降低生物等效性失效的风险。溶出度试验是药品的重要质量因素，不可或缺。为了保证不同人群(青年、中年、老年)患者的有效生物利用度，应比较四种介质的溶出曲线。”

另一位专家补充说，“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中有一条相似度较高且有一定溶出量的溶出曲线”，可以改善体内外的相关性，促进制药商对制剂工艺进行充分、彻底的研究，最终利用溶出度试验来严格控制药品的内在质量。

进行临床试验的能力不足

关于药物疗效一致性的评价方法，《关于评价仿制药质量与疗效一致性的意见(征求意见稿)》原则上要求企业:“评价应采用体内生物等效性试验，允许企业采用体外溶出度试验进行评价。体外溶出度试验评价的品种，今后应采用体内生物等效性试验评价。对于没有参考制剂的，企业需要按照相关要求进行临床有效性检验。”

真实、规范、完整的临床试验是药物安全有效的源头保证，但目前国内临床试验存在诸多问题。过去，国家开始对药物临床试验数据进行自查核实，对拟批量生产的1622个药物临床试验项目数据进行真实性和规范性验证。截至2016年1月12日，共收回失败项目1151个，占自查核实总数的80%。“(造成这种现象的原因)除了不规范，药物临床试验机构数量太少，每年的临床试验项目太多。”前述药品技术监督研究专业委员会的专家建议，应完善现行的药品临床试验监管法律法规。

调整和优化处方和流程

值得注意的是，仿制药的一致性评价包括质量一致性和疗效一致性。指出经过初步评价，需要改变工艺和处方，以达到与原药的一致性。流程和处方完成后，应调查流程和处方变化对仿制药质量的影响，是否有新的风险点，并进行风险控制，确保药品质量的可控性。这意味着药品生产和分析单位的全面升级，制药公司必须进一步保证整个过程的可控性。

"核心是改造处方生产流程，分析流程的合理性."上述药物检测专家提醒，具体而言，分析处方的合理性，如原料药的晶型、粉末特性、溶解度与ph值的关系、固有溶出度、与辅料的相容性等。；其次，要分析工艺的合理性，调整优化处方和工艺。因为质量来源于设计，所以要选择合适的原辅材料供应商，保持供应商相对固定，制定原辅材料内控标准，优化工艺。

“调整和优化处方和工艺，需要注意工艺变更中是否引入了新的有机溶剂和有毒试剂？会不会引起杂质谱的变化？如何控制基因毒性杂质？是否需要修改分析方法和控制限？会不会导致晶型改变，晶体失水，晶格破裂？会不会引起稳定性变化？”医药技术监督研究专业委员会专家抛出的一系列重点，都是企业需要认真考虑的问题。