{药品信息}重磅！百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗黑色素瘤获欧盟CHMP支持批

2016年4月5日——美国制药巨头百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb，bms)是pd-1/pd-l1免疫治疗领域的王者。2016年初，引起业界广泛关注的联合疗法oppo+yervoy被fda批准扩大治疗braf v600野生型和braf v600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的适应症。

最近oppo+yervoy免疫联合治疗在欧盟监管中也收到了好消息。欧洲药品管理局(ema)人类药品委员会(chmp)支持批准oppo+yervoy联合治疗成人晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤。

欧盟委员会(ec)在检查药物时通常采用chmp的建议，这意味着oppo+yervoy的组合很可能在未来2-3个月内被批准上市，成为欧洲首个针对晚期黑色素瘤的免疫组合疗法。

chmp的正面观点基于两项研究(checkmate-067，-069)的疗效和安全性数据。

check mate-067 research:

Checkmate-067是一项双盲、随机、三期研究，对945名之前未接受过治疗(新治疗)的晚期黑色素瘤患者进行了研究，包括braf v600突变阳性和野生型晚期黑色素瘤患者，并评估了oppo+yervoi联合治疗和oppo单药治疗yervoi单药治疗的疗效和安全性。在这项研究中，患者被随机分配到oppo+yervoy方案(n=314)、oppo单一疗法(n=316)和yervoy单一疗法(n=315)，直到疾病进展或毒性不可接受。这项研究的共同主要终点是无进展生存期(pfs)和总生存期(os)。

与耶尔沃伊单药治疗组相比，oppo+耶尔沃伊联合治疗组和oppo单药治疗组的pfs明显延长。具体而言，yervoy单药治疗组的中位pfs为2.8个月(95% ci: 2.8-3.4)，oppo单药治疗组的中位PFS为6.9个月(95% ci: 4.3-9.5，P < 0.0001)，显著降低了58%的疾病进展风险(HR:0.57；95% ci:0.47-0.69；p<。0.0001)；oppo+yervoy治疗组的中位pfs为11.5个月(95% ci: 8.9-16.7，p < 0.0001)，疾病进展的风险显著降低43%(HR:0.42；95% ci:0.34-0.51；p<。0.0001).

同时，与yervoi单药治疗(orr，14%)相比，oppo+yervoi方案和oppo单药治疗也显示出更高的明确目标缓解率(orr，50%和40%)，具有统计学显著性差异(p < 0.0001)。此外，与yervoy单一疗法相比(cr，1.9%；与oppo+yervoy方案组和oppo单药治疗组相比，完全缓解率(Cr: 8.9%和8.5%)和部分缓解率(pr: 41%和31%)也较高。此外，oppo+yervoy方案还显示了更长的持续缓解时间，76%的患者经历了至少6个月的持续缓解，oppo单药治疗组和yervoy单药治疗组的数据分别为74%和63%。

check mate-069 research:

Checkmate-069是一项双盲、随机的二期研究，在不可切除或转移性黑色素瘤患者中进行，包括braf野生型和braf v600突变阳性黑色素瘤，并评估oppo+yervoi联合治疗与yervoi单一治疗作为一线治疗的疗效和安全性。主要终点是braf野生型黑色素瘤患者的客观缓解率(orr)。次要终点包括braf v600突变阳性黑色素瘤患者的客观缓解率(orr)和安全性。总存活时间(os)是研究的一个探索性终点。

数据显示，oppo+yervoi方案的客观缓解率(orr=61%，n=44/72)高于单纯yervoi方案(orr=11%，n=4/37)，差异有统计学意义(P < 0.001)，达到研究的主要点；同时，oppo+yervoi治疗组有22%(n=16)的患者达到完全缓解，yervoi单药组为0%。中位无进展生存期(pfs)数据尚不可用。

Oppo+yervoy方案对braf突变黑色素瘤也取得了类似的结果。中位无进展生存期显著延长(中位pfs:8.5个月vs 2.7个月)，疾病恶化或死亡的风险降低了60%。此外，客观反应率(orr)与pd-l1状态无关:在pd-l1阳性肿瘤中orr为58%，在pd-l1阴性肿瘤中orr为55%。在本研究中，安全性与先前评估oppo+yervoy方案的研究一致，主要包括3-4级结肠炎(17%)、腹泻(11%)和丙氨酸氨基转移酶升高(11%)。

关于oppo和Yervoy:

Oppo和yervoy属于肿瘤免疫疗法，针对免疫系统中特定的调节元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。Oppo可以与活化的T细胞上表达的免疫检查点受体pd-l1结合，阻断这一途径，使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy能有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)与其配体cd80/cd86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖。

目前，百时美施贵宝正在推动一项广泛的全球开发项目，以研究oppo+yervoy联合疗法，其中包括涉及2000多名患者的14项以上临床研究。