{药品信息}FDA抗癌药专家委员会12：1拒绝提前批准rociletinib

2016年4月13日-今天，fda抗癌药专家委员会(odac)反对生物技术公司clovis的肺癌药物rociletinib(co-1686)提前上市申请，绝对优势12: 1。

主要有三个原因，即罗吉替尼的疗效、剂量和副作用。克洛维斯最早公布的客观应答率(orr)包括未确认的应答，但后来确认的应答低于预期，只有30%左右，远低于最初的60%。此外，克洛维斯将剂量从500毫克增加到625毫克，这也缺乏药代动力学研究的支持。最后，fda怀疑高血糖和心电图qt波延长这两个严重的副作用是否能抵消罗吉替尼的疗效。特别是，阿斯利康的类似药物塔格列索显示出更好的风险效益比，患者已经有了治疗选择。克洛维斯必须完成目前tiger-3的三期临床试验，即使是2019年上市。

大约50%的患者使用表皮生长因子受体抑制剂产生获得性t790突变。以rociletinib和tagrisso为代表的三代egfr抑制剂，不仅对t790突变和活化突变egfr有较高的活性，而且对野生egfr有相当大的选择性，因此耐受性较好。这些药物不仅可以用于t790突变人群，还可以用于egfr突变非小细胞肺癌患者(即t790突变前)。因此，有专家预测，tagrisso的销售高峰可达30亿美元。

Rociletinib和tagrisso开始临床研究的时间差很小，他们的竞争一直在全速进行。Tagrisso的临床研究只用了32个月就提前获批，创造了最快的临床开发记录。然而，这种高速推进策略所允许的空也很小，而罗基替尼为了跟上步伐显然犯了很多错误。此时，一些公司选择使用现成的策略。无法用未经证实的回复率作为申请上市的依据，但克洛维斯在公司网站、asco等专业年会、甚至顶级杂志《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上发表的文章中都反复使用过这样的数据。

罗吉替尼的主要副作用是高血糖和qt波延长。今天，弗瑞西比奥奇报告说，17%的患者死于这两种副作用，这应该是一个误解。事实上，高血糖可以通过降低剂量和降糖药来控制，qt波延长也可以通过降低剂量来控制。这两种副作用都没有导致病人终止实验。估计这个人群死亡率高，这两种副作用发生频繁，所以17%的患者死于高血糖或qt波延长，但不一定是因为这两种副作用，而是因为肺癌。延长的qt波可能导致多型室性心律失常(tdp)，这可能导致死亡。但是药物延长qt波死亡的情况极其罕见。从1983年到1999年，在最常引起qt波延长的20种药物中，有25例tdp死亡。大约四分之一的qt波延长是由于抑制了一种叫做herg的离子通道，所以许多化合物都有herg数据用于优化。

Clovis一直声称rociletinib能打败tagrisso，其股价一度超过100美元。但去年11月，fda因为回应率问题要求克洛维斯提供更多证据，当天克洛维斯股价暴跌70%。三叶草股票现在每股14美元，比去年的峰值下降了近90%。根据feuerstein-ratain规则，市值低于2.5亿美元的公司不能成功销售新的抗癌药物。有专家表示，罗吉替尼不上市对投资者来说可能是好事，因为如果大力推广，卖不出去损失更大。