{科研}我国科学家开辟全新细胞炎性坏死研究领域

“这项极具原创性的研究工作揭开了潜伏在炎症领域多年的‘黑匣子’。这是炎症研究领域的一个重要里程碑，具有‘非同寻常的重要性’！”国际权威期刊《自然》的四位评论家对此发表了评论。这是伦敦当地时间9月16日下午6点(北京时间17日当地时间凌晨1点)在《华尔街日报》网上发表的一篇长文。其内容是分析细胞炎性坏死的关键分子机制。记者是北京生命科学研究所高级研究员邵峰博士。

据报道，这一发现解决了一个重要的科学问题，为痛风、败血症、家族性地中海热等免疫性疾病的治疗提供了理论指导，也开辟了细胞炎性坏死的新研究领域。

重要的

了解细胞炎性坏死的分子机制对于自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的治疗非常重要

根据邵峰的说法，成人体内每天约有500-700亿个细胞死亡，其中大多数是主动自杀的。这种细胞“自杀”有助于人类清除已经完成正常生理功能而不再需要的细胞，控制癌细胞或其他已经功能失调的细胞的增殖。同时，细胞“自杀”也是消除各种微生物病原体的重要手段。

“细胞‘自杀’有几种，其中一种很重要，叫细胞炎性坏死(学名是细胞‘烧死’)。”邵峰说，这种细胞死亡会激活强烈的炎症反应，而外部症状包括发烧、发红、疼痛等。

“炎性细胞坏死和炎症在人体对抗感染的过程中起着关键作用。想象一下，细胞是一个‘小房子’，病原体在里面隐藏、复制、繁殖，最终可能导致细胞和生物体功能障碍，感染疾病。在这种情况下，最好的办法就是炸掉‘小房子’，暴露病原体，释放信号招募并激活身体免疫系统的其他吞噬细胞来消灭病原体。”邵峰说，细胞炎性坏死是“爆炸”被病原体侵入的细胞并激活免疫系统的有效方法。

“然而，细胞的炎性坏死是一把双刃剑。”邵峰解释说，当异常细胞炎性坏死由于人体内的基因突变而发生时，它将导致多种自身免疫性疾病，如痛风。同时，过度的细胞炎性坏死也是细菌感染引起内毒素休克和败血症的本质原因。“因此，了解细胞炎性坏死的分子机制对于治疗这些疾病非常重要。”

去年有报道称，艾滋病病毒(hiv)感染和艾滋病也与细胞的炎症坏死密切相关。“如果这项研究被证明是正确的，它可能为避免艾滋病毒感染和治疗艾滋病提供新的思路。”邵峰说。

泄露秘密

通过对近22000个基因的系统筛选，最终捕获了细胞炎性坏死的“杀手”

"只有在分子水平上理解细胞炎症坏死的过程，才能开发出靶向药物."邵峰介绍说，自20世纪90年代以来，细胞炎性坏死一直是国际生命科学领域的热门话题。目前，世界各地许多顶尖实验室的科学家正在破译细胞炎性坏死的密码。不幸的是，到目前为止，科学界对其发生的分子机制知之甚少。

“在身体细胞内部，有触觉、听觉和视觉系统识别病原体感染。这些系统可以在感知到病原体入侵后激活一种叫做“半胱天冬酶”的蛋白酶。邵峰说，这些蛋白酶类似于蛋白质剪刀，它们的主要功能是剪切其他蛋白质。以往的研究表明，细胞的炎性坏死主要是由两个这样的“剪刀”完成的。其中的“剪刀”之一，caspase-1，早在20世纪90年代初就被科学家发现，它在感应到各种病原体后，接受自然免疫系统的各种指令；Caspase-4是另一种“剪刀”，负责通过直接识别细菌内毒素分子来感知病原菌的感染，是控制内毒素休克、细菌败血症等重症疾病发生的关键因素。“20多年来，科学家们一直不清楚这些‘剪刀’切割出什么样的蛋白质来引发炎症性坏死。”

六年前，邵峰实验室开始关注这一国际热点领域。他带领博士生石、博士后赵岳，在北盛研究所基因中心和高通量测序中心的众多同事的帮助下，通过最新的基因组编辑技术，彻底系统地筛选出人类基因组中近22000个基因，最终发现了一个在细胞炎性坏死中起关键作用的蛋白gsdmd。研究表明，如果从细胞中去除蛋白质，细胞就不能再发生炎症性坏死。

“更重要的是，我们发现这种蛋白质是导致细胞炎症性坏死的直接‘杀手’。”邵峰告诉记者，在正常情况下，gsdmd蛋白会被自己的“枷锁”锁住，处于不活跃的休眠状态；当半胱天冬酶被激活时，它会特异性地切割gsdmd蛋白的中间区域，并切断束缚它的“枷锁”。被解放的“杀手”可以直接进行细胞的炎性坏死——让细胞膜破裂而死亡。