{科研}中国科学家发现肠癌精准治疗潜在新靶点

结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤，也是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在男性肿瘤新发病例中排名第三，仅次于肺癌和前列腺癌；在女性中排名第二，仅次于乳腺癌。

2013年8月30日，棋圣聂卫平因直肠癌无缘第九届中国围棋锦标赛；两年后，世界著名漫画《辛普森一家》的创作者萨姆·西蒙因结肠癌去世，享年59岁。

在我国，一旦大多数患者确诊为肠癌，已经是中晚期，治疗效果大打折扣。

近日，由中山大学的王建平教授和美国德克萨斯大学md安德森癌症中心的李教授联合开展的研究，在国际顶级肿瘤学杂志《癌细胞》上正式发表。该研究为肠癌的精确治疗发现了新的生物标志物和潜在的新靶点，为肠癌的可能治疗提供了新的方向。

1

有趣的csn6

Csn6可以调节人体内某个肿瘤抑制基因的泛素化降解，使其逐渐“消除”，从而不能抑制癌症

数据显示，我国新发结直肠癌(crc)病例占世界的18.6%，居世界第四位；死亡率约为55%，居世界第五位。

死亡率为什么这么高？

“在西方发达国家，建议50岁以上的人每5年做一次常规结肠镜筛查，早诊断早治疗效果好，但国内大部分人没有这个意识。一旦发现其中大部分提前或延迟。”中山市第六医院结直肠盆腔疾病研究重点实验室副研究员方乐坤表示，中山市第六医院收治的肠癌患者中，有60%至70%确诊为晚期，20%确诊为晚期。

“一般来说，晚期结直肠癌患者的术后治愈率为20%，而早期患者的术后治愈率高达90%以上。可见早发现早治疗的重要性。”为此，方乐坤等研究人员一直在关注能否找到结直肠癌早期检测的标志物。

中山六院从2007年开始建立组织库，收集肠癌患者的手术标本，并设立随访办公室，对患者进行定期随访。在诊疗和随访过程中，有一个现象引起了方乐坤等人的注意。目前，肠癌基本上采用标准治疗，即患者术后要进行几个周期的化疗。同样病情的肠癌患者有的预后较好，有的则容易复发。

这是为什么？他们希望找到答案。

研究小组随机选取了20多名术后定期随访的患者，其中很多患者一直状态良好，7名患者术后3年内复发。针对这20个案例，研究小组采用高通量筛选，筛选出了20个表达差异最明显的基因。

“我们用不同的方法做了两组验证测试。一是对30多组正常人和肠癌患者的样本进行定量检测和比较，二是对80多例患者正常粘膜和肠癌组织的基因表达进行染色和比较。我们发现，在这些基因中，肠癌复发患者csn6蛋白的表达几乎是未复发患者的两倍。此外，生物信息学数据分析表明，肿瘤中csn6的表达随着恶性程度的增加而增加。

这让方乐军大吃一惊。仔细查阅了csn6的相关资料，他也发现csn6“很有意思，很有前途”。

这应该从2011年德克萨斯大学安德森癌症中心李教授的一篇论文开始。李在美国做研究的时候是方乐军的导师。他在j clin invest上发表了一篇文章，发现csn6可能通过降解p53(一种肿瘤抑制基因)引起乳腺癌细胞的增殖和生长。Csn6可能成为乳腺癌精确治疗的新靶点。

李研究的另一个重要发现是——csn6可以调节人体内某个肿瘤抑制基因的泛素化降解，使其逐渐“消除”，从而无法抑制癌症。

“自2004年以来，泛素化降解的过程被亚伦·西昌诺夫、阿弗拉姆·赫什科和欧文·罗辛发现，并获得诺贝尔化学奖。泛素化是指泛素(一种低分子量蛋白质)分子在一系列特殊酶的作用下，能够对细胞中的蛋白质进行分类，从中选择目标蛋白质分子，并对目标蛋白质进行特异性修饰的过程。蛋白质降解是泛素化的重要过程。”方乐坤打了个比方。泛素是指给一个物品贴上标签，表示该物品已经贬值，可以丢弃，扔进垃圾桶。“谁标记谁就能控制谁”。

以此类推，csn6能否调控其他癌基因的泛素化降解，如肠癌基因？方乐军等人进行了进一步的研究。

2

魔链

癌基因链簇是一个复杂的网络。中国研究人员发现了影响癌症发生的csn6的上游链和下游链

深入研究csn6，不得不提“信号通路”。大量研究证实，癌症的发生与某些信号通路的激活密切相关。

但癌基因链簇是一个复杂的网络，可能有无数个链单独附着在csn6上。研究如何突破。

“这是大海捞针。但要进一步了解csn6与肠癌的关系，就必须拉出其中一条链，即csn6的上下游！”顺着这个思路，方乐军终于利用生物信息学的数据分析发现了csn6的一个上游链和一个下游链。

上游链是“egfr-ras-erk链”，这里简称为“e链”。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体基因，已被证明可用于治疗结直肠癌。但是，由于ras突变并激活其下一个erk癌基因，导致csn6过表达，导致下游链发生一系列连锁反应，最终导致癌症，一些患者出现了耐药性。

e链与csn6相连。方乐坤大胆假设csn6是否可以作为目标。这样，即使ras发生突变，也被csn6“稳定”，其下的连锁反应得到控制。

问题来了:csn6的下游是什么？

经过深入研究，研究小组发现csn6的下游是“β-trcp-β-连环蛋白链”(简称β链)。csn6作为主要启动子，可以调控作为肿瘤抑制基因的β-trcp，加速其泛素化降解，从而使其功能消失，使其无法抑制后者癌基因β-catenin，增加β-catenin的表达，从而促进

总之，方乐坤等研究人员证实，如果csn6过表达，癌基因β-连环蛋白就会过表达，就会发生癌症。

学术界认为，本研究首次表明csn6在erk信号的影响下可以调控β-trcp的泛素化降解，同时进一步阐明了β-连环蛋白在结直肠癌中的调控机制。本文从“细胞-动物-临床”的多层面阐述了csn6在大肠癌发生发展中的重要机制，为进一步探索csn6的作用机制和开发针对csn6的靶向药物奠定了良好的基础。

8月10日，经过四年的努力，这一研究结果正式发表在国际顶级肿瘤学杂志《癌细胞》上。1985年后出生的方乐坤博士和卢伟思博士是共同的第一作者，中山大学第六附属医院是第一作者单位和通讯作者单位。2015年8月18日，本研究被《科学》杂志分刊《科学信号》点评，入选编辑重点推荐文章。

3

使用csn6作为目标

Csn6位于当前肠癌靶向治疗靶点的下游。如果能命中，可能会增强靶向药物的治疗效果

过去，大多数肿瘤都是通过手术、放疗和化疗来治疗的。化疗使用细胞毒性药物，会杀死快速生长的肿瘤细胞，但也会杀死我们体内的正常细胞，导致化疗的副作用，如脱发、贫血、免疫力低下。

能准确打击吗？分子靶向药物就是这样的药物。用位置追踪器锁定某个基因药物。

“以前有过针对egfr的靶向药物，但是如果ras突变就没用了。近年来研究表明，csn6在乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、甲状腺癌等恶性肿瘤中高表达，影响肿瘤的发生发展。如果能针对csn6，使其下游β链无法被激活，就不会发生癌症。”方乐坤表示，这是未来药物开发的研究方向，“但靶向药物的开发是一个漫长的过程，任重道远”。

如今，精确治疗已经成为肿瘤治疗的一个主要方向。方乐坤表示，如果能够对患者的个体基因、蛋白质、信号转导和癌细胞突变进行精确检测，将有助于了解患者病情的进展，提示患者的预后，进而制定个性化的治疗方案，提出最有可能成功的治疗建议，提高治疗效果。

“我们也希望继续在这个神秘的肿瘤基因网络中寻找其他的链，进一步加深我们的了解，很有可能受到其他渠道的启发。”方乐军说。

■知识很少

城市肠癌

发病率高于农村地区

临床上，肠癌常发生在40岁以上的人群中，但近年来趋于年轻化。25%与遗传有关，75%是后天的，饮食不当，缺乏运动是诱因。随着现代人生活质量的提高，吃高热量、高脂肪、高蛋白、低纤维素的食物，经常吸烟、饮酒，会大大增加患大肠癌的风险，城市人的发病率明显高于农村人。

根据广州市疾病预防控制中心编制的《2013-2014年广州市肿瘤登记年报》，广州市大肠癌粗发病率为36.81/10万。广州每年约有2700名户籍居民新确诊肠癌，平均每天7.5人。肠癌已成为广州第二大癌症。

广州人喜欢清淡饮食，但由于生活水平高，吃“精”，吃很多“三高”食物，无形中增加了胃的负担，降低了胃的蠕动速度。食物分解缓慢，长时间停留在肠道内，导致排便困难，体内毒素堆积，预示着肠癌的发生。另外，在城市生活中，人们的活动普遍不足。广州每五个人中就有一个是“胖子”，在办公室久坐不动，缺乏运动，这也是该地区肠癌高发的重要因素。

专家表示，由于肠癌的早期症状与痔疮等许多其他常见肠道疾病非常相似，80%的患者在发现时处于中晚期。所以在日常生活中，如果发现便血、肛门疼痛、肛门肿瘤脱垂、长期腹泻等症状，一定要尽快就医，必要时进行结肠镜检查。

如何有效预防肠癌？首先要保持良好的饮食习惯，多吃水果蔬菜和低脂粗纤维食物，养成良好的排便习惯；增加运动量，控制体重，保证每周至少三次有氧运动30分钟以上。此外，应定期体检，积极筛查，早期发现，早期治疗。